Badania ujawniają, jak dieta i probiotyki zwiększają odpowiedź na immunoterapię w przypadku czerniaka

Według nowego badania przeprowadzonego przez badaczy z Uniwersytetu Pittsburskiego, u myszy z czerniakiem bakterie probiotyczne przemieszczają się z jelit i osiedlają się w guzach, gdzie bezpośrednio stymulują komórki odpornościowe, aby zwiększyć skuteczność immunoterapii raka.

Opublikowane dzisiaj w czasopiśmie Cell badanie wykazało, że Lactobacillus reuteri stymuluje limfocyty T, które zabijają nowotwory, poprzez wydzielanie związku o nazwie indol-3-aldehyd, lub I3A. Kiedy badacze podawali myszom dietę bogatą w tryptofan – aminokwas, który bakterie przekształcają w I3A – leki immunoterapeutyczne silniej wpływały na hamowanie wzrostu guza i wydłużanie przeżycia. Wyniki te stanowią podstawę do przeprowadzenia badań klinicznych mających na celu sprawdzenie, czy terapie oparte na I3A lub połączenie probiotyków i diety mogą poprawić wyniki u pacjentów z czerniakiem poddawanych immunoterapii.

„Wiedzieliśmy, że bakterie jelitowe wpływają na odpowiedź na immunoterapię, ale wciąż nurtowały nas pytania dotyczące tego, jak to robią i czy działają z jelita czy muszą być w obszarze guza” – zauważa starszy autor badania, dr Marlies Meisel, adiunkt w Katedrze Immunologii w Pitt’s School of Medicine, a także członek the Cancer Immunology and Immunotherapy Program (CIIP) na UPMC Hillman Cancer Center. „Nasze badanie jest pierwszym, które pokazuje, że doustnie podawane bakterie zwiększają skuteczność immunoterapii przeciwnowotworowej, przenikając do guzów poza jelitem, gdzie bezpośrednio wpływają na komórki układu odpornościowego w guzie.”

Mikrobiom jelitowy jest ważnym czynnikiem decydującym, dlaczego immunoterapia – która pomaga układowi odpornościowemu rozpoznawać i zabijać komórki nowotworowe – jest skuteczna u niektórych pacjentów, ale nie u innych. Kilka ostatnich badań wykazało związek między suplementami probiotycznymi a odpowiedzią na immunoterapię u pacjentów z czerniakiem.

Aby dowiedzieć się więcej, Meisel i jej współpracownicy podawali myszom z czerniakiem L. reuteri, bakterię, która jest częścią dostępnych komercyjnie probiotyków. Wykazali, że bakterie przenikały z jelita do guzów, gdzie się rozmnażały i przetrwały przez pewien czas.

W porównaniu do myszy z grupy kontrolnej, które nie otrzymały bakterii, gryzonie zażywające L. reuteri miały liczniejszą i silniejszą populację komórek CD8 i limfocytów T w miejscu guza, guzy u tych zwierząt skurczyły się bardziej, a myszy żyły dłużej.

Efekty spożywania L. reuteri nie ograniczały się jedynie do czerniaka. W mysich modelach gruczolakoraka, mięśniaka i raka piersi bakterie również przeniosły się z jelit w obrębie guzów i stłumiły wzrost raka.

Następnie, naukowcy wykazali, że to L. reuteri stymuluje odporność na guzy, wytwarzając I3A, który aktywuje receptor w komórkach CD8. Chociaż receptor znajduje się w prawie każdej komórce w ciele, I3A działa specyficznie na komórki CD8 zwiększając ich zdolności do zabijania raka. Kiedy naukowcy usunęli receptor z komórek CD8, bakterie nie indukowały już odporności przeciwnowotworowej, co pokazuje, że efekt zależy od tego receptora. Eksperymenty z genetycznie zmodyfikowanym szczepem L. reuteri, który nie wytwarza I3A, wykazały, że związek ten jest niezbędny dla wpływu bakterii na zwiększenie odporności przeciwnowotworowej i supresję nowotworów.

„Chociaż w literaturze poruszano już kwestię mikrobiomu nowotworów, w tym czerniaka, koncepcja, że drobnoustroje nowotworowe odgrywają aktywną rolę pośredniczącą w skuteczności immunoterapii raka nie byłą jeszcze szczegółowo badana”,” powiedział Meisel. „„Byliśmy więc zaskoczeni, gdy I3A zostało wydane przez L. reuteri w obrębie odpowiedzi immunoterapii wzmocnionej guzem, podczas gdy obecność L. reuteri w jelitach było niewystarczające, aby wywołać efekt przeciwnowotworowy ”.

Aby sprawdzić, czy I3A może odegrać rolę w reakcji człowieka na immunoterapię, Meisel połączył siły z dr Diwakar Davar, adiunktem medycyny w Pitt i członkiem CIIP, oraz Hassane Zarour, profesor medycyny w Pitt i współprzewodniczącym CIIP. Wcześniej badacze odkryli, że modyfikacja bakterii jelitowych za pomocą przeszczepu kału poprawiła odpowiedź immunoterapii u pacjentów z czerniakiem.

Analizując próbki krwi od pacjentów z czerniakiem poddawanych leczeniu immunologicznym inhibitorem punktu kontrolnego, odkryto, że pacjenci, którzy dobrze zareagowali na immunoterapię, mieli podwyższony poziom I3A. Wyższe poziomy I3A przed leczeniem były również związane z większą szansą na przeżycie.

„Opierając się na tych odkryciach w przyszłości, możliwe jest zastosowanie wskaźników I3A jako biomarkera do przewidywania, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na immunoterapię” – powiedział Meisel. „„Innym kierunkiem, który mnie ekscytuje, jest opracowanie badań klinicznych w celu oceny, czy połączenie I3A z immunoterapią może poprawić wyniki u pacjentów”.

L. reuteri wymaga tryptofanu – aminokwasu występującego w produktach takich jak kurczak, soja, płatki owsiane, orzechy i nasiona – do wytworzenia I3A. Kiedy myszy z czerniakiem spożywały dietę bogatą w tryptofan, guzy rosły wolniej, a myszy żyły dłużej niż myszy z grupy kontrolnej karmione dietą o niskiej zawartości tryptofanu. Dieta bogata w tryptofan również zwiększyła wpływ immunoterapii na kurczące się guzy.

Meisel ostrzegł, że potrzeba więcej badań, w tym dobrze kontrolowanych badań klinicznych, aby zrozumieć, czy dieta bogata w tryptofan może wpłynąć na wyniki u pacjentów z rakiem.

„Ten artykuł nie powinien służyć jako zalecenie, ale jako inicjacja: mamy nadzieję, że sprowokuje on rozpoczęcie innych badania, które pokarzą w jaki sposób dieta wpływa na odporność i wyniki terapii raka” – powiedziała. „„Moje laboratorium jest zainteresowane zrozumieniem, czy holistyczne podejścia, takie jak zmiana diety lub stylu życia, może zwiększyć skuteczność immunoterapii i innych metod leczenia raka. Myślę, że dla pacjentów jest to podbudowujące, że sami mogą dokonać tych zmian – oczywiście po dokładnym rozważeniu klinicznym – i mieć kontrolę nad przebiegiem leczenia, zamiast być całkowicie na łasce systemu opieki zdrowotnej ”.

1. Mackenzie J. Bender, Alex C. McPherson, Catherine M. Phelps, Surya P. Pandey, Colin R. Laughlin, Jake H. Shapira, Luzmariel Medina Sanchez, Mohit Rana, Tanner G. Richie, Tahliyah S. Mims, Angela M. Gocher-Demske, Luisa Cervantes-Barragan, Steven J. Mullett, Stacy L. Gelhaus, Tullia C. Bruno, Nikki Cannon, John A. McCulloch, Dario A.A. Vignali, Reinhard Hinterleitner, Alok V. Joglekar, Joseph F. Pierre, Sonny T.M. Lee, Diwakar Davar, Hassane M. Zarour, Marlies Meisel. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.011
2. University of Pittsburgh. „Study reveals how diet and probiotics boost melanoma immunotherapy response.” 6 April 2023.